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李文辉、隋建华:只管前行 莫问成败

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发表于 2019-07-08 15:18:02 | 来源 知识分子
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2019-07-08 15:18:02 1
李文辉、隋建华:只管前行 莫问成败

人物小传

李文辉,男,汉族,1971年出生于甘肃省兰州市。北京生命科学研究所资深研究员。

1994年获得兰州大学医学院医学学士学位;1997年获得兰州生物制品研究所免疫学硕士学位;2001年, 获得原中国协和医科大学(北京协和医学院) 中国医学科学院病原生物学博士学位。2001年9月——2004年5月, 在哈佛大学医学院从事博士后研究;2004年6月——2007年9月,任哈佛大学医学院讲师,从事研究工作; 2007年10月回国加盟北京生命科学研究所,历任研究员、资深研究员。

李文辉的研究领域集中于重要病毒感染的分子机制及其防治。主要成果包括:发现非典病毒(SARS-CoV) 的受体ACE2;发现乙型肝炎病毒 (HBV) 及丁型肝炎病毒 (HDV) 感染肝细胞的关键受体是钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白 (NTCP)。近年来主要致力于乙型肝炎病毒研究和相关药物开发。

隋建华,女,汉族,1972年出生于山东省寿光市。北京生命科学研究所研究员,生物制品中心主任。

1994年,兰州大学医学院临床医学学士;1997年,兰州大学医学院心血管内科学硕士;2000年, 原中国协和医科大学中国医学科学院血液学研究所病理生理学博士;2000——2004年, 哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所从事博士后工作;2004——2011年, 任哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所讲师;2012年至今,任北京生命科学研究所研究员,生物制品中心主任。

隋建华的研究领域集中干重要感染性疾病、恶性肿瘤及自身免疫疾病相关的抗体药物研发。主要成果包括:发现了针对高度变异的流感病毒的广谱中和抗体及抗原表位。

▼隋建华(赵永新 摄)

▲李文辉(赵永新 摄)

撰文 | 赵永新

2018年2月14日是农历腊月二十九,西方的情人节,我去北京生命科学研究所采访汤楠、邵峰两位老师,结束时已快下午5点。到李文辉老师的办公室时,他还在那里等我——昨晚我跟他约好, 今天下午来看他。

“不好意思,让你久等了。” 我抱歉地说。

“没事,我也刚收拾完。” 他的实验室里只有两个学生,其余的都回家过春节了。他穿上羽绒服、拿起背包:“走,咱们到建华办公室,她在等我们。”

建华即他的爱人隋建华,北生所生物制品中心主任。李文辉的主攻方向是乙型肝炎病毒感染机制,隋建华的专长是抗体工程。夫妇俩分别于2007年、2011年回国,加盟北生所。在隋建华的协助下,经过5年的艰苦努力,李文辉团队于2012年11月在世界上首次发现了乙型肝炎病毒 (HBV) 和丁型肝炎病毒 (HDV) 进入人体细胞的关键受体——钠离子牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)。在此基础上,他们继续合作,开发治疗乙型肝炎的抗体药物。

2018年2月,李文辉、隋建华在隋建华办公室合影(赵永新 摄)

隋建华的办公室在二楼,我们到那儿的时候,她正伏在办公桌前,在一个记事本上写着什么。

隋建华个子不高,齐耳的短发、单纯的微笑,使她看上去像个大学一年级的新生。见我们进去,她把记事本合上,笑着把我们让进办公室里侧一间兼作休息室的小会议室。会议室里侧靠墙,是一张大的黑沙发,沙发对面的墙上挂着一块小黑板,下面摆着两个小圆凳。

我和李老师坐沙发,隋老师拉了一张小圆凳,靠着墙坐在我俩对面。

“真是快啊,马上又一年了。”很是疲惫的隋老师不无感慨地说,“看我们过的什么日子啊,天天在实验室里瞎忙活。”

“隋老师可别这么说,你们可是在做开天辟地的大事。” 我认真地说

事实上也是如此。

看一看这组数字就知道了:据世界卫生组织 ( WHO) 2016年7月的相关报道,当时中国约有9000万慢性乙型肝炎患者,其中2800万人需要治疗。慢性HBV感染是导致肝硬化、肝癌的重要病因;丁型肝炎病毒 (HDV) 是HBV的卫星病毒,在所有HBV感染者中,约有1500万人同时感染HDV。

李文辉和隋建华的开创性工作,是找到HBV和HDV感染人体细胞的关键受体,并以此为基础,开发治疗乙型肝炎的药物。

所里会全力支持你

2007年10月底,在美国哈佛大学医学院从事艾滋病和SARS冠状病毒研究的李文辉回国,到北生所另起炉灶:带领新招聘的助手和学生,做令许多同行望而却步的课题——寻找HBV受体。

原来,乙型肝炎病毒要想感染人类,必须先与细胞膜上的一个蛋白结合,然后才能进人宿主细胞——这个蛋白就是HBV受体。只有找到这个受体,才能深入了解乙型肝炎的感染机制,建立更好的体外和动物研究模型,进而开发出有效的治疗药物。

自乙型肝炎病毒被发现以来,全世界许多顶尖科学家都在苦苦寻找它的受体。但是,40多年过去了,科学家们都无功而返。

“我可以做相对容易、好发论文的课题,但我想找HBV的受体,因为这是这个研究领域最难也是最亟待解决的关键问题。”李文辉找到北生所所长王晓东征求意见,“虽然可能我们做不出来。”

之所以做这个决定,既缘于李文辉早年在国内医院实习时切身感受到的乙型肝炎患者的痛苦,也因为这项工作巨大而迫切的现实需要:我国每年因乙型肝炎及相关疾病死亡的人数在30万人左右 (参考2016年7月世界卫生组织的相关报道),而目前已有的药物均不能根治乙型肝炎,患者必须终身服药。

李文辉知道,做HBV受体难度极大、风险极高,很可能劳而无功。但是,他对王晓东说:“只要这个课题有价值、有意义,就不该怕困难和风险。”

“你都不怕失败,我还怕什么?”王晓东说,“所里会全力支持你!”

2002年秋,李文辉、隋建华在波士顿哈佛大学医学院

直径只有40纳米的“毒蘑菇”

课题选定之后,李文辉没有“直奔主题”,而是先带领学生们“打地基”:搜集、查阅国内外已发表过的相关论文,辨别真伪、分析方法、总结教训,寻找可能提供启示的蛛丝马迹.....

“地基”打得差不多了之后,他们购买了两只树鼩,试着把这种外形酷似松鼠的类灵长类小动物养活。原来,不同于其他病毒,HBV不会感染小鼠、猴子等常用的实验动物,只感染人类、黑猩猩和树鼩——在现有条件下,树鼩是唯一的突破口。他们从树鼩的体内取出肝脏细胞,进行体外培养,李文辉等通过不断探索和努力,建立和优化了研究HBV的体外感染模型,团队也迈上了发现乙型肝炎病毒受体的旅程。

树鼩

然而,等待他们的,是非同寻常的挑战。

乙型肝炎病毒几乎是世界上最小的病毒,直径只有40纳米 ( 1纳米= 0.001微米)。在几万倍的电子显微镜下,负责乙型肝炎感染的病毒蛋白看上去像个头大、柄短的毒蘑菇;它镶嵌在病毒包膜上,短柄前后4次跨过细胞膜——这一现象在病毒中非常特殊,很难用已有的实验体系进行研究。

无功而返

时间流逝,他们夜以继日,在不断探寻中摸索前进。

在高通量测序中心蔡涛博士的帮助下,他们建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱;之后,再通过各种手段分析,寻找树鼩肝细胞里可能与HBV结合的相关蛋白。

他们兵分两路: 一路由博士生严欢带队,用“鱼钩”“钓”;另一路由博士后钟国才带队,用排除法“筛查”。结果,几个月过去了,两路兵马均无功而返。

“是不是这个受体根本就不存在?!”学生们陷人深深的困扰。此时,时间已过去了整整4年,团队还没有发表一篇论文。作为领队,李文辉的压力无疑是最大的。但经验告诉他,他们可能已经到了黎明前最黑暗的时刻。

在一次讨论会上,李文辉对学生们说:“这个受体是肯定存在的,只是它非常隐蔽,躲藏在很难察觉的地方——也许这个地方我们已经去过,只是没有发现目标。”

至于论文,他说:“论文固然很重要,但比论文更重要的,是在研究过程中,自己的学术能力有没有提高。我想同学们毕业时最重要的收获,是你在这个过程中到底学到了什么东西。只要自己的能力提高了,即使这次没有成功,今后肯定会有成功的机会。归根到底,做出发现比发表论文更为重要。”

他鼓励学生们:“我们既然已经走了这么远,为什么不走得更远些?”

“小金鱼”现身

于是,大家又重新鼓起勇气,继续向前摸索。

关键时刻,李文辉的爱人、此前也在美国哈佛大学医学院从事病毒和抗体药物研发的隋建华加盟北生所。在她的帮助下,团队对“渔具”进行了改进:设计了一个单克隆抗体位点加在“鱼钩”上,便于定向追踪和捕捉;同时,严欢在原来的“鱼钩”上加一个“倒钩”,防止狡猾的“小金鱼”逃脱。经过改造后,“渔具”不但上了“双保险”,而且增加了高灵敏的“跟踪仪”。

利用改进后的方法及“渔具”,李文辉带领学生继续“钓鱼”。目标终于出现——

2012年1月7日午夜过后,在蛋白质细中心主任陈涉的帮助下,通过质谱鉴定,景致毅在多条外形很相似的“鱼”中找出了可能的“小金鱼”;

1月11日凌晨,初次验证结果表明,这条“小金鱼”——钠离子牛磺胆酸共转运蛋白 ( 又称“肝脏胆酸转运蛋白”,NTCP),很可能就是他们寻找了多年的HBV受体!

铁证如山

但是,这只是初步的结果,还需要进一步的可靠验证。此时已近年关,严欢、钟国才、徐广伟等几位同学放弃回家过年,与李文辉、隋建华一起,继续加班加点。

2012年1月27日是农历大年初五。这天晚上,李文辉走后,严欢继续留在实验室工作。凌晨2点多,他得到了一个关键结果:把受体导入原来不能被丁型肝炎病毒感染的肝癌细胞,结果实现了感染!

兴奋不已的他立刻给李文辉打了个电话:“铁证如山,就是它了!”李文辉没有严欢想象的那么激动:“应该没错。早点睡吧,明天还要继续。”

他知道,这类验证必须要做两个:一个是功能获得验证,另一个是功能丧失验证。严欢做的这次丁型肝炎病毒验证,只是功能获得实验的一部分, 后面还有很多事情要做。

他们又继续进行乙型肝炎病毒的功能获得验证。这一步难度更大,但它是证明NTCP是乙型肝炎病毒受体的关键证据。他们尝试了多个方案,直到2012年3月中旬,通过改进细胞培养基的成分和培养方法,钟国才和严欢先后成功确定了乙型肝炎病毒在原本不能感染的肝癌细胞上的感染。

同时,钟国才还和徐广伟等人花了几周时间,分别完成了在人类肝细胞上受体的功能丧失验证。

至此,他们分别从充分性和必要性两个方面,验证了NTCP就是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒特异性感染人类肝细胞的受体。

此后,团队又夜以继日做了大量的实验,补充了许多新的数据,让结果更加可靠,

2012年11月13日,文章终于在科学期刊 Elife 在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇关于乙型肝炎的论文。

研究团队的“全家福”,前排右一是李文辉,右三是严欢,后排左五是钟国才

苦中苦之后的甜

大家的喜悦可想而知。正如隋建华所说:“与那些可以轻松得到的幸福相比,科学发现所带来的快乐是无可比拟的,因为那是苦中苦之后的甜。”

该成果赢得了国际同行的高度认可。

“这篇文章有力证明了NTCP是HBV和HDV的受体。” Elife杂志的三位国际评审专家如此评论:“长期以来,人们直在寻找HBV受体,NTCP的发现是该领域的一项巨大进步,对于病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。”

法国国立输血研究所资深肝炎分子病毒学家卡米尔·苏锐博士评价说:“你们的研究成果是HBV研究领域里非常重要的突破,它解决了一个多年来困扰我们大家的难题。”

“我曾以为我们能够第一个发表这项研究成果,但是事实上你们赢得了这场赛跑。我们对此并不嫉妒,而是衷心地祝贺——我们都将受益于此,尤其是那些患者。”HBV感染研究领域国际专家、德国海德堡大学史蒂芬·伍本教授在电子邮件中说:“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估,它将改变HBV领域内现行的研究模式,将可能帮助乙型肝炎治疗新药的发现而为乙型肝炎患者造福。”

乙型肝炎病毒是美国已故科学家巴鲁克·布隆伯格在20世纪70年代发现的;以他的名字命名的研究所,是目前全球顶尖的乙型肝炎研究机构。

2016年6月,李文辉应邀到该研究所做交流讲座。讲完之后,巴鲁克·布隆伯格当年的助手、白发苍苍的汤姆·伦敦走到李文辉身边,紧紧握住他的手说:“真的很高兴,你讲了40多年来我们一直想知道的事。”

再接再厉

“找到HBV受体,等于打开了一扇门。”李文辉说:“其实门打开以后,新的问题更多,所有重要的科学发现在这点上是相通的。继续前进,去挑战新的未知前沿,我们责无旁贷。我们将继续全力以赴往下做,直到最终解决实际问题。

李文辉和隋建华团队分工协作、再接再厉:前者继续在基础研究上深挖,后者则聚焦抗体药物开发。

“钟国才和严欢毕业后,新来的学生也非常用心,相当有拼劲儿。我告诉他们晚上12点以后不许在实验室干活,但是他们还是悄悄继续做。我们选择了重点方向,虽然大家并不熟悉,但都在全力以赴。” 李文辉很是欣慰,“我们的工作到目前还是领先的。一方面,我们建立了更为优化的细胞和动物模型,现在全球的同行都在使用这一工具;同时,我们对病毒慢性感染建立的分子基础等有了更多了解,受体与病毒感染及肝癌等严重疾病的可能联系也日渐清晰,很多新发现非常有意思。”

北京市科学技术委员会对他们的工作高度重视,专门拨款予以支持,乙型肝炎病毒的抗体药物开发进展得比较顺利。“这个抗体把受体和细胞之间的通道打断,从而阻断病毒进人新的宿主细胞,打破旧的循环,建立新的生态。” 隋建华说,“抗体的实验阶段已在2014年做完,现在正在推进临床前研究。从日前来看,结果比较理想,上下游的生产工艺也基本过关,力争尽早申请开展临床试验。”

万里长征

经过6年的艰苦努力,李文辉和隋建华终于迎来了新的里程碑:2018年6月14日,国家药品监督管理局药品审评中心受理了他们开发的乙型肝炎单克隆抗体新药HH003的临床研究申请。

“我们想在临床研究中测试它,单独或和已有抑制病毒复制的药物联合使用,看是否能为患者提供更有效的治疗手段。” 隋建华坦诚地说,“当然,因为这个药物是真正的 ‘First-in-Class’ (全球新药),临床研究中间会发生什么,我们也不知道——所以, 最后能不能成功,都很难说。”

“应该没什么问题吧?” 我对这个判断多少有些失望——从寻找HBV受体到完成临床前研究,他们已经做了整整12年!

“问题还是蛮多的。”李文辉摸摸脑袋,笑着说,“这个临床研究是全球第一个,没有什么经验可以借鉴——连临床标准都没有, 真的是无人区。”

“如果一切顺利,临床研究大概在2018年9月份开始。但最后能不能成,谁也说不好,只有到三期临床的最后一步才能确认。” 隋建华说,“我们所能做的,是尽己所能,一步一步往前走。”

“做完临床一期,就能判断 ‘成还是不成’ 吧?”

“可不能这么说!” 李文辉说了一件事:知名药企默沙东开发的一款治疗阿尔茨海默病的新药,临床三期已经做了一大半,前后花了数十亿美元。但是,就在2018年2月中旬,默沙东对外宣布:停止该药的临床研究。

听完这个,我既震惊又失望。

看着我脸上的表情,隋建华笑着说:“好的开端是成功的一半,我们的科学基础还是不错的。只要大方向没错、选的路子对,就会有到达终点的那一天吧 。” 

2018年夏,李文辉、隋建华在北京生命科学研究所(赵永新 摄)

2016年5月完成初稿,2018年夏修改,节选自赵永新的新书《三代科学人》。

本文除了注明摄影者的图片,其余均由李文辉、隋建华提供。

新书《三代科学人》出版  韩启德作序

由人民日报资深科技记者赵永新撰写、中国科协名誉主席韩启德先生作序的《三代科学人》一书,近日由中国科学技术出版社出版。

新中国成立至今,从钱学森、屠呦呦到王晓东、施一公,从邵峰、李文辉到颜宁到许晨阳,是什么样的初心促使他们走上共同的科学之路?在看不见尽头的漫漫长夜中,是什么激励他们勇毅独行、迎来黎明的曙光?又是什么,能让这些智商超常的人自愿选择常人难理解的鼓噪乏味,并乐在其中?除了科学上的探索,他们在忧虑什么、期盼什么?

《三代科学人》一书,或许能告诉你一些答案。

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